Más-Respondedoras


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O termo “má-respondedora” é utilizado para definir a mulher que necessita de doses elevadas de medicamentos para o estímulo ovariano, uma vez que produz menor quantidade de óvulos que o habitual para a idade. Não existe uma definição uniforme de “má-respondedora”, mas muitos autores utilizam um ponto de corte menos de quatro óvulos maduros no momento da captação dos óvulos ou um pico de estradiol (hormônio feminino) inferior a 500 pg/ml no dia do disparo da ovulação.

 

A primeira pergunta que devemos realizar frente a um quadro de baixa reserva ovariana é se essa paciente deve ou não tentar a fertilização in vitro com óvulos próprios. Muitos estudos demonstram que as mulheres que apresentam níveis de FSH elevados no terceiro dia do ciclo têm um pior prognóstico para um ciclo de fertilização in vitro.

 

Além disso, se a contagem de folículos antrais é menor do que quatro em um ultrassom realizado no início do ciclo menstrual, piores resultados também são observados. Com isso, pode-se evitar perda de dinheiro, tempo e também desgaste emocional ao realizar uma FIV com óvulos próprios que não terá sucesso.

 

Diagnóstico de uma Má Respondedora

O diagnóstico de “má-resposta” pode ser realizado após um ciclo de FIV com crescimento de um menor número de folículos durante o estímulo ovariano ou menor quantidade de óvulos coletados.

 

No entanto, é preferível determinar o problema antes do tratamento de fertilização in vitro por meio de testes de reserva ovariana, incluindo a dosagem dos níveis de FSH e estradiol basais (início do ciclo menstrual), contagem de folículos antrais (pequenos folículos vistos ao ultrassom no início do ciclo menstrual) ou dosagem dos níveis do hormônio Anti-Mülleriano.

Tratamento

Supondo-se que os testes reserva ovariana demonstrem níveis aceitáveis (porém próximos aos níveis inferiores da normalidade) para uma estimulação ovariana, a próxima questão a ser realizada é qual protocolo de estímulo ovariano será capaz de otimizar sua chance de sucesso.

 

A primeira e mais simples das abordagens consiste no simples aumento da dose das gonadotrofinas (medicamentos que estimulam os ovários). Pode haver um benefício limitado com o aumento da dose das gonadotrofinas até um máximo de 450 UI por dia. No entanto, doses superiores a este montante produzem pouca ou nenhuma melhora no resultado final da estimulação ovariana.

 

O tipo de preparação da gonadotrofina é uma variável adicional. Alguns estudos demonstraram que as gonadotrofinas recombinantes são mais potentes do que as gonadotrofinas urinárias, no entanto esse assunto ainda é controverso na literatura médica. No passado, alguns centros utilizaram hormônio de crescimento nos protocolos de estimulação ovariana das mulheres “más-respondedoras”, mas estudos clínicos randomizados (melhores tipos de estudo na literatura médica) falharam em demonstrar o benefício desse tratamento.

 

O uso do Agonista de GnRH (Lupron®) tem sido o padrão de estímulo ovariano em tratamentos de fertilização in vitro nos últimos 10 anos. No entanto, os tradicionais protocolos “longos” onde o agonista é administrado por 10 dias ou mais, seguido pela estimulação ovariana com gonadotrofinas, pode ser uma má escolha para as mulheres “más-respondedoras”. Este pré-tratamento inicial com o agonista de GnRH pode “suprimir” a resposta dos ovários de modo que a estimulação ovariana adequada seja impossível.

 

A supressão da resposta ovariana com esse protocolo longo com agonista levou à criação do chamado “protocolo de resgate”, no qual o agonista é iniciado no começo do ciclo menstrual, concomitante com a utilização das gonadotrofinas. Infelizmente, as doses habituais de agonista de GnRH resultaram em níveis elevados de androgênios, LH e progesterona na fase folicular do ciclo menstrual (antes da ovulação). Esses efeitos são prejudiciais à qualidade do óvulo e à receptividade endometrial. A modificação desse “protocolo de resgate” com o pré-tratamento das mulheres com pílulas anticoncepcionais ou com doses menores de agonista (microdoses) eliminou os efeitos negativos observados, resultando em um melhor recrutamento de óvulos e de fato melhorias significativas nas taxas de gravidez.

 

Uma nova abordagem para as mulheres “más-respondedoras” envolve o uso dos antagonistas do GnRH (Orgalutran®, Cetrotide ®). Com esse protocolo, as gonadotrofinas são iniciadas no segundo ou no terceiro dia do ciclo menstrual, sem pré-tratamento com pílula anticoncepcional ou agonistas do GnRH. Doses elevadas de gonadotrofinas são utilizadas para maximizar o número de óvulos. Quando um folículo principal atinge uma média de 13 a 14 mm de diâmetro, um antagonista é administrado diariamente para evitar o aumento prematuro de LH (o que ocasionaria uma ovulação precoce) enquanto as injeções de gonadotrofinas continuam ao longo do tratamento. Algumas pacientes beneficiam-se desse protocolo, pois evitam o pré-tratamento com pílula anticoncepcional e/ou agonistas e produzem quantidades significativamente maiores de óvulos.

 

Supondo-se que uma mulher “má-respondedora” alcançou um número adequado de óvulos através de um protocolo de estímulo cuidadosamente escolhido, a próxima pergunta é o que fazer com esses óvulos no laboratório para aumentar a taxa de sucesso desse tratamento.

 

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Técnicas laboratoriais

A maioria dos laboratórios passaram a usar nos últimos cinco anos o sistema de cultura sequenciais. Um estudo recente, que comparou o uso da co-cultura (usado antigamente) com os meios de cultura sequenciais, mostrou uma melhoria na taxa de formação de blastocistos e da taxa de implantação do embrião com os meios de cultura sequenciais.

 

O “Assisted Hatching“, descrito pela primeira vez há uma década, tem demonstrado melhores taxas de implantação do embrião em mulheres “más-respondedoras” em estudos clínicos prospectivos randomizados. Esse benefício parece ser ainda maior para pacientes com níveis elevados de FSH no início do ciclo menstrual.

 

Outros tratamentos para as mulheres “más-respondedoras” que são menos comprovados incluem a utilização de aspirina e um suporte diferenciado da fase lútea. Em um recente estudo da Argentina, a utilização de 100 mg por dia de ácido acetilsalicílico melhorou a capacidade de resposta dos ovários, bem como as taxas de implantação e gravidez. Com um número limitado de folículos, a função lútea de mulheres “más-respondedoras” pode ser prejudicada. Portanto, é conveniente suplementar a fase lútea com progesterona. Além disso, estudos recentes sugerem que a suplementação de estrogênio na fase lútea pode aumentar ainda mais as taxas de gravidez.

 

Desafio

Concluindo, as mulheres consideradas “más-respondedoras” certamente vão enfrentar um grande desafio para conseguir uma gravidez. É muito importante a realização dos testes de reserva ovariana previamente ao tratamento de fertilização in vitro. A dosagem dos níveis de FSH e estradiol basais, bem como a avaliação ultrassonográfica do número de folículos pré-antrais e a dosagem do hormônio Anti-Mülleriano são essenciais ao tratamento. Uma vez que isto tenha sido verificado, é importante procurar uma clínica que tenha experiência em tratamentos de mulheres “más-respondedoras”, de modo que um protocolo ótimo possa ser elaborado visando as necessidades da paciente.

 

O trabalho do laboratório também é essencial para o sucesso do tratamento, particularmente no que se diz respeito à utilização de um sistema de cultura estendida para blastocisto. Além disso, podemos observar benefício discreto no uso da aspirina infantil antes da estimulação ovariana, assim como no suporte com progesterona e estradiol na fase lútea (após a captação). Esta abordagem holística para o atendimento de mulheres “más-respondedoras” servirá para maximizar as taxas de gravidez.



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